东汉初，为莎车所吞并。汉明帝永平四年（公元61年），贵族广德立为王，灭莎车，服从于阗。十六年（73年），汉军司马班超至于阗，广德杀匈奴使者降汉，班超以此为根据地，北攻姑墨，西破莎车、疏勒，于阗都出兵相助。时南道诸国，唯于阗、鄯善强大。
公元129年，于阗王放前杀扜弥王兴，自立其子为扜弥王。132年，敦煌太守徐由遣疏勒王臣磐发两万人击破于阗，立扜弥王兴的宗人成国为王。175年，于阗王安国复攻扜弥，杀其王，扜弥国死者甚众。戊己校尉、西域长史各发兵辅立扜弥侍子定兴为王，时扜弥国只余千人。从此扜弥国一蹶不振，终被于阗所并。
于阗兼并了皮山、渠勒、戎卢、扜弥等城郭后，遂成为“从精绝西北至疏勒十三国皆服从”的强国，《后汉书》记其国“领户，人口，胜兵余人”，疆域大致包括当代的和田地区。
魏晋南北朝时期，仍向中原王朝进贡。再次兼并戎卢、扜弥、渠勒、皮山等国。西晋时，与鄯善、焉耆、龟兹、疏勒并为西域大国。北魏年间，曾先后被吐谷浑、柔然攻袭，国势渐衰。
此时的于阗还没有涌入印度人，人口不过上万人，兵马2500人左右。在听说连续逼降了许多国家之后又向于阗而来，一众贵族既有不甘又很是害怕。但最终在几个羌部头领的坚持下，众人选择了投降，确实没法打，打的话完全是找死，投降也是为老百姓谋福祉。
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